肾癌治疗新靶点新发现

近年来，肾癌发病率上升幅度在恶性肿瘤中排名。临床治疗表明，肾癌对放疗和化疗均不敏感，以索拉非尼和舒尼替尼为代表的靶向抗肿瘤药物是晚期肾癌的一线治疗药物，但对转移性肾癌的疗效十分有限，并且容易产生耐药。因此，发现并确证治疗肾癌特异性药物作用新靶标是一项十分紧迫且意义重大的任务。

近日，中国科学院北京基因组研究所刘江研究员与上海药物所蒋华良课题组、杨财广课题组合作，在《癌症细胞》杂志在线发表研究论文，对SPOP能否作为肾癌药物靶标进行了药理功能确证。这是中国自主研发确定的首个肾癌药物靶标。

北京基因组所刘江研究员及其科研团队与合作者们经过近10年来的努力，围绕肾癌发病机理展开系列研究工作。

SPOP是泛素连接酶E3家族成员Cul3结合底物蛋白的接头蛋白，介导许多核蛋白的泛素化修饰，导致蛋白降解，从而调控细胞的多种功能。简而言之，SPOP就是一种能够识别特定蛋白并介导其降解的蛋白质。

刘江研究员早期的研究发现，这个SPOP蛋白在正常的肾脏组织中表达量非常低，但在99%透明细胞肾癌以及那些发生了转移的透明细胞肾癌中却大量表达，这表明SPOP蛋白是区分透明细胞肾癌与正常肾脏组织的一个分子标记物。这一成果发表在2009年的《科学》杂志上。

既然SPOP蛋白在透明细胞肾癌有特异的高表达，那它和肾癌的发生又有什么关系呢？

刘江研究组进一步的研究发现，本应在细胞核中表达的SPOP蛋白，在透明细胞肾癌组织中错误定位在细胞质里。这就好比本应在炊事部工作的士兵冲到抗战前线去生火做饭了。而肿瘤细胞的快速生长本身会使肿瘤内部形成一种低氧微环境，使SPOP蛋白上游一种名叫HIF的调控因子活化，这直接导致了SPOP蛋白的过量表达，使其在肾癌细胞质中大量累积。SPOP不仅自己站错了岗，还被“上级领导”HIF错误指挥——“火不够，再大点”，不把自家阵营烧了才怪呢，而这更促进了肾癌的形成。这个成果发表在2014年的《癌症细胞》上。

既然SPOP与肾癌的发生发展密切相关，那是不是可以作为一个治疗靶点，改善肾癌的临床治疗现状呢？

 如前文所说，SPOP能够识别特定的底物蛋白，并介导其降解。SPOP降解的都是哪些蛋白呢？是抑癌蛋白DUSP7、PTEN！它们都是抗击肿瘤的明星分子，这相当于家里起火，SPOP却把消防队员都遣散了……

聪明的中国科学家们设计出了“狸猫换太子”的方案。

刘江研究员及其科研团队与上海药物所合作，根据SPOP所识别底物蛋白质的晶体结构特点，综合应用基于结构的虚拟筛选策略、药物化学合成优化等技术手段，获得了能够与SPOP蛋白结合的小分子化合物。

既然SPOP一定要发挥降解蛋白的功能，那就放开抑癌蛋白，让这些神似SPOP的小分子化合物来。这样逃出SPOP蛋白魔掌的抑癌蛋白就能坚守本职，抑制肾癌细胞在体内外的生长了。

这种小分子化合物能抑制SPOP与底物蛋白质的结合，干预SPOP介导的调控PTEN、 DUSP7等抑癌蛋白的泛素化修饰的信号转导通路，终抑制肾癌细胞在体内外的生长。该项研究为SPOP能否作为透明细胞肾癌药物靶标进行了药理功能确证，为SPOP抑制剂的发现并运用于治疗肾癌指明了不同于激酶抑制剂的新方向。

这一研究成果是中国自主研发确定的首个肾癌药物靶标，为肾癌的临床治疗提供了新方向。这也是中国科学家从基础研究发现到药物靶标确定合作研究的成功典范。