中山大学专家发现恶性胰腺癌基因“开关”

世界卫生组织2014年全球癌症研究报告显示，胰腺癌已成为全球第七大致死性癌症，五年的存活率不到5%，是预后差的恶性肿瘤之一。美国的胰腺癌发病率死亡率排第四位，中国胰腺癌的发病率和死亡率均排第六位，并且近年来明显上升。

一项和恶性胰腺癌表型密切相关的机制，或影响晚期胰腺癌的治疗策略。由中山大学李力人博士联合美国德州大学MD安德森癌症中心一起揭示的“胰腺癌逃逸和耐药机制”的研究成果，2月16日在《自然》杂志上发表。

据中山大学附属肿瘤医院结直肠科副主任、香港医学科学院院士李力人介绍，目前治疗胰腺癌的传统方法是外科手术切除、化疗、放疗，但常规方法易产生并发症、死亡率高，或具抗药性。对血液肿瘤效果明显的免疫治疗对包括胰腺癌在内的实体肿瘤没有明显效果。缺乏有效的全身治疗方法是导致这种恶性肿瘤死亡率高的主要原因。深入了解胰腺癌发生发展的分子机制，发现和确定新型的肿瘤分子标记和药物靶点对有效治疗胰腺癌和克服其放化疗抗性有极其重要的意义。

研究人员在对具有恶性倾向的良性胰腺上皮细胞进行培养的时候，发现一株细胞的生长失去了控制，形成俗称的胰腺癌。这些失去控制的恶性细胞存在两种生长状态，一种状态接近正常的上皮细胞，称为上皮样肿瘤细胞，这种细胞可以经化疗杀灭。另一种接近间质细胞，称为间质样肿瘤细胞。通过研究发现，间质样细胞的恶性度，包括局部侵袭力和转移能力都比上皮样肿瘤细胞强很多，且对化疗产生逃逸和抗药性。

通过比较这两种状态的肿瘤细胞，研究团队发现基因SMARCB1是这两种状态的“开关”。当这个基因表达降低时，肿瘤细胞就变成间质样，恶性度明显增强。反之，当这个基因表达上调时，肿瘤细胞就变成上皮样，恶性度明显减弱。通过对134例胰腺癌病人的手术标本的检测发现，SMARCB1低表达的病人生存时间明显较短。因此，该基因的表达水平可以预测胰腺癌病人的生存期。

这项研究通过干扰胰腺癌细胞的代谢，为胰腺癌的治疗提供了一条全新的联合治疗思路。研究者发现，这些SMARCB1低表达的间质样细胞有一个弱点，就是所需要的能量非常高。它们在调动能量的时候，需要依赖一些称为“加速蛋白”的高表达，来满足细胞代谢率提高的需求。研究者用一种试验药物抑制其中一种加速蛋白——热休克蛋白HSP90。该药物破坏肿瘤细胞的蛋白稳态后，SMARCB1低表达的间质样细胞大量死亡，而高表达的上皮样细胞影响不大。当该药物和传统化疗药物——吉西他滨联合使用时，可明显提高对肿瘤的杀伤作用。