斯坦福大学研发CD47抗体可有效治疗儿科脑瘤

颅内肿瘤又称脑肿瘤、颅脑肿瘤，是指发生于颅腔内的神经系统肿瘤，包括起源于神经上皮、外周神经、脑膜和生殖细胞的肿瘤，淋巴和造血组织肿瘤，蝶鞍区的颅咽管瘤与颗粒细胞瘤，以及转移性肿瘤。麻省医疗国际近日了解，斯坦福大学医学院的研究人员开发了一种靶向CD47的抗体，可以安全、有效地治疗五种类型的儿科脑瘤。

研究人员在体外癌细胞系和源于患者肿瘤组织的异种移植（PDX）小鼠模型的试验中发现，Hu5F9-G4对五种侵袭性儿科脑瘤——三型髓母细胞瘤（group 3 medulloblastoma）、非典型畸胎样横纹肌样瘤（atypical teratoid rhabdoid tumor）、原发性原始神经外胚层瘤（primitive neuroectodermal tumor）、儿科胶质母细胞瘤（pediatric glioblastoma）和弥漫性真性脑桥神经胶质瘤（diffuse intrinsic pontine glioma）表现出了显著的抑制效果。在对接受后一种高级别神经胶质瘤的健康小鼠的试验中，低剂量和高剂量Hu5F9-G4将小鼠的平均存活期分别从21天延长至32和38天。

研究人员称，所有接受测试的脑瘤细胞类型均表达“不要吃我”的CD47信号，但也表达“吃我”的钙网蛋白（calreticulin）信号。当CD47被Hu5F9-G4阻断后，钙网蛋白便终于有了“出头之日”，诱导巨噬细胞前来将癌细胞吞噬。

无论测试什么类型的脑瘤，这种治疗在动物模型中的疗效都很好。在试验中，小鼠或被植入正常人脑细胞，或被植入特定类型的人脑癌细胞。Hu5F9-G4对正常人脑细胞没有毒性，但是在体内却有非常活跃的肿瘤杀伤效应。鉴于这一新研究和抗CD47抗体成人患者临床研究的令人鼓舞的结果，这些抗体有望在一至两年进入儿科脑瘤的临床试验。

与具有明显毒性的现有疗法相比，研究人员进行的临床前小鼠试验表明，Hu5F9-G4可特异性地靶向癌细胞，而不伤害健康的脑细胞。此外，在体外试验中，Hu5F9-G4对人体神经祖细胞也未表现出毒性，对于其存活和增殖没有影响。这提示，采用Hu5F9-G4治疗可能会避免对儿童大脑发育的不利影响。

研究人员表示，在许多类型的免疫治疗中，靶标细胞会被杀死，其细胞内容物也随之溢出，进而导致失控的免疫反应，抗CD47抗体可能产生较少这样的副作用。当然，这需要得到进一步证实。

此外，Hu5F9-G4还有着一项难得的优点，那就是可穿过血脑屏障。这是一项重要的发现，因为其他形式的免疫疗法往往无法穿过这一障碍。在小鼠试验中，抗体只需由腹膜注射，便可穿过血脑屏障而到达病灶。对三型髓母细胞瘤模型小鼠而言，通过腹膜注射的Hu5F9-G4原发性脑瘤疗效更佳，但是对于已扩散脑瘤，脑脊液注射的效果更好。

但是，Hu5F9-G4并没有完全消除所有肿瘤。研究人员指出，这很可能是因为该抗体不能完全穿透大型肿瘤所致。为了大限度地发挥其作用，Hu5F9-G4可能需要与其他癌症疗法结合使用，而这正是研究人员计划进一步研究的方向。问题在于，能否明智地将免疫疗法和其他方法结合，使癌症治疗变得更有效且毒性更小。相比其他免疫疗法，抗CD47抗体可能具有特的优点，因为它们激活的是巨噬细胞，后者可完全吞噬癌细胞。