PD-1/PD-L1抗体可“解封”巨噬细胞吞噬癌症

5月17日，《Nature》期刊在线发表一篇题为“PD-1 expression by tumour-associated macrophages inhibits phagocytosis and tumour immunity”的文章，揭示以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂能够以一种完全不同的方式对抗癌症。

来自于斯坦福大学医学院病理学和发育生物学教授Irving Weissman博士带领团队发现，除了调动T细胞之外，这些抗体还可以“解封”肿瘤相关巨噬细胞（tumour-associated macrophages，TAMs），促使它们“吞噬”癌症。

肿瘤相关巨噬细胞是指浸润在肿瘤组织中的巨噬细胞，是肿瘤微环境中多的免疫细胞。肿瘤发生初期，这类细胞负责识别并清除肿瘤细胞。但是随着肿瘤的发展，巨噬细胞又会助力癌变细胞的扩散、转移。研究人员希望，这一新发现将改善、扩大免疫疗法的效率和应用范畴。

癌细胞如何“劫持”PD-1？

T细胞负责侦查、清理受损或者病变细胞，但是这类细胞有时候会错误地攻击健康细胞，引发自身免疫性疾病，例如红斑狼疮或者多发性硬化症。PD-1是一种表达于T细胞表面的免疫检查点分子，通过抑制T细胞响应而保护机体免于过度活跃的免疫系统，被称为“刹车分子”。

大约10年前，科学家们发现了癌细胞的“狡猾之处”，它们会利用免疫检查点掩饰自己的“坏人身份”。具体而言：肿瘤表面表达的PD-L1蛋白会与T细胞表面的PD-1蛋白结合，向免疫系统传递“自己人、别杀我”的信号，从而躲避免疫细胞的侦查和攻击为了阻挡这一逃逸信号，科学家们研发出阻断PD-1/ PD-L1结合的抗体。

除了T细胞，抗体还“解封”TAMs

Weissman 教授表示：“PD-1/ PD-L1抗体是癌症免疫治疗的‘明星药物’。虽然大多数科学家认为这一类抗体是通过释放T细胞实现抗癌目标，但是现在，我们找到了另一种方式。”

研究团队发现，PD-1受体同样会抑制肿瘤相关巨噬细胞的抗癌活性。“这一类巨噬细胞表面同样表达有PD-1受体，当PD-1或者PD-L1被抗体封锁，TAMs抑制解除，从而恢复吞噬、消灭癌细胞的能力。” Weissman解释道。

Weissman课题组研究的另一种抗体——CD47抑制剂同样也存在这种机制。他们发现，CD47抑制剂会激活巨噬细胞“吞噬”癌细胞。这意味着，CD47抗体同样也是癌症免疫治疗的重要研究方向之一。

他们以患癌小鼠为模型发现，PD-1/ PD-L1抗体会增强吞噬作用，有效抑制肿瘤扩散、延长小鼠寿命。

但是，已有的研究还不足以表明，肿瘤相关巨噬细胞助力PD-1/ PD-L1抗体有效对抗肿瘤的程度。研究人员认为，这一新发现有助于通过调动T细胞或者巨噬细胞攻击癌症，研发出新的抗癌方法。

巨噬细胞作为先天免疫系统的重要组成，能够侦查不同患者体内的不同肿瘤。所以，这一研究意味着，PD-1/ PD-L1抗体的抗癌效果或比之前研究的更广泛和有效。