GSK BCMA靶向疗法获FDA突破性药物资格

英国制药巨头葛兰素史克（GSK）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予新型抗B细胞成熟抗原（BCMA）单克隆抗体-药物偶联物（ADC）GSK2857916作为单药疗法用于既往接受至少3种疗法治疗失败（包括一种抗CD38抗体疗法，以及对一种蛋白酶抑制剂和一种免疫调节剂难治）的多发性骨髓瘤（MM）患者的突破性药物资格（BTD）。

在欧盟方面，欧洲药品管理局（EMA）于今年10月授予了GSK2857916治疗既往已接受疗法包括一种蛋白酶抑制剂、一种免疫调剂剂、一种抗CD38抗体的复发性和难治性MM患者的优先药物资格（PRIME）。此外，在美国和欧盟，FDA和EMA之前还授予了GSK-2857916治疗MM的孤儿药地位。

BTD是FDA在2012年创建的一个新药评审通道，旨在加快开发及审查用于治疗严重或威及生命的疾病并且有初步临床证据表明该药与现有治疗药物相比能够实质性改善病情的新药。获得BTD的药物，在研发时能得到包括FDA高层官员在内的更加密切的指导，保障在短时间内为患者提供新的治疗选择。

PRIME与BTD类似，这是EMA在去年3月推出的一个快速审评项目，旨在加速医药短缺领域重点药品的审评进程，入围PRIME的实验性药物，将在临床试验及药品开发方面获得EMA的大力支持，以加速真正创新药物的开发及审批，来满足对有前景新药的医疗需求。

BCMA是一种极其重要的B细胞生物标志物，广泛存在于MM细胞表面，已成为MM和其他血液系统恶性肿瘤的一个非常热门的免疫治疗靶点。目前，针对BCMA开发的免疫疗法超过20种，主要分为3类：嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T，新基/蓝鸟生物、诺华为代表）、双特异性抗体（BsAb，安进为代表）、抗体药物偶联物（ADC，GSK为代表）。在今年6月初举行的美国临床肿瘤学会年会（ASCO2017）上，各大制药公司相继公布了各自BCMA靶向疗法的惊艳数据，使得BCMA靶点迅速成为了本届ASCO的新宠儿。值得一提的是，在上述疗法中，GSK的GSK2857916是被授予BTD和PRIME的首个BCMA靶向制剂。

GSK-2857916是一种新型人源化Fc-改造过的抗BCMA单抗与细胞毒制剂MMAF（monomethyl auristatin-F）通过一种非裂解链接子（药物链接技术从西雅图遗传学取得授权）偶联而成的ADC药物。GSK-2857916通过抗BCMA单抗靶向结合MM细胞表面的BCMA，之后迅速被MM细胞内化，在溶酶体中降解并在MM细胞内释放出非渗透性的MMAF发挥作用。MMAF是一种有丝分裂抑制剂，为抗微管蛋白化合物，能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂，可使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导caspase-3依赖的细胞凋亡。此外，GSK-2857916还能诱导NK细胞介导的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用），同时诱导巨噬细胞介导ADCP（抗体依赖性细胞介导的吞噬作用）。GSK-2857916通过多种细胞毒作用机制选择性作用于MM细胞，有望为该类癌症提供有极具潜力的下一代免疫治疗选择。

目前，GSK-2857916正处于I期临床开发（NCT02064387，https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02064387），用于复发性/难治性MM以及表达BCMA的其他血液系统恶性肿瘤的治疗。该研究是一项开放标签、剂量递增研究，旨在评估GSK-2857916的安全性、药代动力学（PK）、药效动力学（PD）、免疫原性及临床治疗潜力。该研究分为2个部分：部分为剂量递增阶段，部分为扩展阶段，评估安全性、耐受性、PK、PD及临床活性测试。来自该研究的数据将于12月11日召开的第59届美国血液学会（ASH）年会上公布。

MM是大常见造血系统恶性肿瘤，特征为浆细胞（PCs）在骨髓中异常积聚以及溶骨性病变。在过去的20年中，采用传统和新型疗法单或与移植联合治疗提高了治疗缓解率并延长了生存期。例如，蛋白酶体抑制剂硼替佐米（bortezomib，品牌名：万珂，Velcade，武田研制）已显着改善了复发和新诊MM患者的临床预后。代蛋白酶体抑制剂carfilzomib（品牌名：Kyprolis，安进研制）甚至在硼替佐米耐药的MM患者群体中也取得了不俗的缓解率。然而，疾病复发仍然是一个主要障碍，同时严重的副作用不可避免。因此，该领域对更有效和毒性更小的药物存在着显着未满足的需求。