对付实体瘤，T细胞疗法管用吗？

近年来，嵌合抗原受体 T 细胞疗法（CART 疗法）在治疗血液肿瘤方面获得了极大的发展，许多化疗效果差或是复发的患者在接受CART疗法后都获得了十分可喜的治疗结果。但CART疗法的效果在实体瘤上则显得没有那么乐观，难道，这种疗法真的会止步于血液病领域吗？

实体肿瘤与血液肿瘤不同，其微环境中存在大量的纤维基质和免疫抑制细胞，同时通过物理屏障和免疫屏障保护肿瘤组织、抵抗免疫细胞的攻击。在肿瘤的微环境中，物理屏障和免疫屏障都会对免疫产生影响，物理屏障如胰腺癌肿瘤微环境中透明质酸含量明显增多，类似的物理屏障可妨碍CART 细胞的浸润；免疫屏障如肿瘤细胞上的免疫检查点受体可通过与 T 细胞上的配体相结合，抑制 T 细胞发挥抗肿瘤作用。对此，科学家们正在尝试各种办法克服这些问题，比如研发靶向成纤维细胞活化蛋白的CART细胞以期减少肿瘤周围纤维结缔组织的形成来增加淋巴细胞浸润，又比如制备靶向免疫检查点的CART细胞等。

除了屏障，实体肿瘤周围往往伴随血管畸形和纤维结缔组织增生，形成低氧、酸性、缺乏必需氨基酸(精氨酸、色氨酸等)的微环境。在这种环境下，浸润T细胞存活困难、激活障碍，较难达到理想的肿瘤杀伤效果。精氨酸和色氨酸是 T 细胞激活所需要的重要 物质，而肿瘤细胞和骨髓细胞在肿瘤微环境中能够分泌精氨酸酶和吲哚胺2，3二氧化酶(IDO)来分解精氨酸和色氨酸，阻碍T细胞的增殖和持续激活。已有科学家发现神经母细胞瘤可通过过表达精氨酸酶Ⅱ抑制靶向GD2 的CART细胞在微环境内的增殖。这无疑又是一个治疗方法研究的突破口。有研究显示，抑制 IDO 活性后，CART细胞增殖和杀伤能力均增强、分泌细胞因子增加。尽管此类研究仍较少，但很可能会成为今后实体瘤治疗研究的方向之一。
 

而相比以上两个方面，靶点的选择大概是实体瘤与血液肿瘤差别更大的地方。B 细胞血液恶性肿瘤中CD19的表达几乎达到100%，然而实体肿瘤具有更大的异质性，即使是同一位患者一个部位的肿瘤也并非均表达相同的肿瘤相关性抗原。即使在一个肿瘤病灶上，无一种靶抗原可以覆盖全部的肿瘤细胞。因此，如果只用一种单靶点的CAR-T细胞治疗实体肿瘤，那么理论上实体瘤高度异质性的特点就决定了其必然会复发或无法根除。单一靶点的 CAR-T 细胞治疗可能难以给实体肿瘤带来更高的有效率和更长的无进展生存时间（PFS）。

由此可见，尽管实体瘤和血液肿瘤有着诸多不同，方法不能“生搬硬套”，但CART仍是极有潜力的治疗方法。