深度盘点：乳腺癌治疗的4大类靶向药物总结！

人类表皮生长因子受体2（HER-2）在正常组织中不表达，但在肿瘤组织中过表达。20%~30%的乳腺癌患者发现HER-2基因过表达，其高表达与乳腺肿瘤的发生、发展、预后和转移密切相关，且该类乳腺癌侵袭性强，预后差。抗HER-2靶向药物出现后改善了乳腺癌患者的预后，靶向HER2的药物主要分3大类：

曲妥珠单抗（trastuzumab）是全球首个针对HER-2人源化单克隆抗体，与HER2受体胞外Ⅳ区域特异性结合，抑制HER2受体活化。该药物1998年由美国食品与药物管理局（FDA）批准上市。曲妥珠单抗在乳腺癌的辅助治疗、新辅助治疗和转移性治疗方面均占主导地位。

研究表明曲妥珠单抗辅助治疗1年，可使乳腺癌复发相对风险降低46%~52%，死亡相对风险降低约33%。联合化疗可以显著改善新辅助治疗的病理完全缓解率（pCR）、客观缓解率（ORR）和疾病无进展生存期（PFS）。但需注意曲妥珠单抗的心脏毒性。

帕妥珠单抗（pertuzumab）是第2个针对HER-2靶标的重组人源化单克隆抗体，与HER2受体胞外Ⅱ区域特异性结合，抑制HER2受体活化。

帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗可治疗曲妥珠单抗单药治疗失败的转移性乳腺癌患者，且能够改善患者的临床缓解率。2014年英国癌症协会决定将曲妥珠单抗、多西他赛、帕妥珠单抗作为治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的标准方案。

帕妥珠单抗单药使用对于心脏具有毒性作用，但这种副作用要远小于曲妥珠单抗。

拉帕替尼（lapatinib）是喹唑啉衍生物，一种口服新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR和HER-2两个靶点。拉帕替尼口服耐受性好，能够透过血脑屏障，联合化疗对于乳腺癌脑转移患者疗效较好。

目前拉帕替尼主要应用于曾接受过化疗和曲妥珠单抗治疗的HER-2过表达患者的二线治疗。研究显示，联合曲妥珠单抗和拉帕替尼这两种靶向药物治疗一线治疗后进展的HER-2阳性乳腺癌患者效果优于单独使用拉帕替尼，其主要表现在PFS明显延长，临床获益率明显提高，总生存（OS）有明显改善的趋势。

拉帕替尼也表现出了心脏毒性，但与曲妥珠单抗相比毒性较轻。

T-DM1是曲妥珠单抗与微管抑制剂美坦辛DM1偶连在一起的一种新型HER-2靶向治疗药物。它不仅具有曲妥珠单抗的靶向治疗作用及细胞毒物的抗肿瘤作用，更能促进细胞毒性药物与HER-2表面受体结合，增强对肿瘤细胞的杀伤力，降低不良反应。

T-DM1单药疗效优于拉帕替尼联合卡培他滨，可显著延长mPFS和OS。目前临床上T-DM1已经取代拉帕替尼成为HER2阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗失败的二线标准治疗。

来那替尼（neratinib）是针对HER-2和HER-1多靶点的不可逆性的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂。使用曲妥珠单抗耐药的HER-2阳性乳腺癌患者在选用来那替尼治疗后，依然取得良好的治疗效果。

对曲妥珠单抗敏感以及耐药的乳腺癌患者，选择曲妥珠单抗和来那替尼联合治疗方案可能会比单药治疗方案更有效。

血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成的关键因素，而血管新生是导致肿瘤发生、发展、转移的主要原因，因此,靶向血管新生的治疗也是乳腺癌治疗的重要策略之一。

目前，可应用于乳腺癌的抗血管新生药物包括：靶向VEGF的贝伐单抗和靶向血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2）的雷莫卢单抗，以及多靶点的索拉非尼和舒尼替尼。

贝伐单抗（bevacizumab）是全球首个针对血管内皮生长因子A（VEGF－A）亚型的重组DNA人源化单克隆抗体，可选择性与VEGF结合并阻断其生物学活性，影响新生血管的形成，从而抑制肿瘤的生长。

2004年2月美国FDA批准贝伐单抗作为全球第一个抑制血管生长的单克隆抗体应用于临床。但后续研究发现贝伐单抗联合化疗能提高HER-2阴性局部复发或转移性乳腺癌的mPFS，但OS不获益，且严重不良反应发生率增加。因此，2011年11月美国FDA出于其安全性和有效性的原因撤销了贝伐单抗用于乳腺癌治疗的适应证。

但贝伐单抗在晚期乳腺癌的研究并未终止，IMELDA、TINIA等多项研究显示贝伐单抗联合化疗一线治疗进展后，二线及三线贝伐单抗联合单药化疗仍可取得PFS及OS获益。

尽管以上阳性结果重新唤起人们对贝伐单抗治疗的信心，但是，鉴于获益与风险的评估，2014年美国ASCO进展期HER2阴性乳腺癌治疗指南提出，贝伐单抗只适合于症状严重或危及生命的内脏转移病人。

索拉菲尼（sorafenib）是一种针对包括VEGFR等多个酪氨酸激酶受体的多靶点抗血管生成的口服药物。

研究比较索拉菲尼联合化疗对治疗期间或之后进展的HER-2阴性转移性乳腺癌的疗效显示PFS具有统计学意义，但改善的临床意义较小，还有待进一步的临床研究。

雷莫卢单抗（ramucirumab）是针对VEGF2完全人源化单克隆抗体。

研究表明，雷莫卢单抗联合多西他赛对比多西他赛联合安慰剂治疗转移性乳腺癌患者的PFS有所提高，但并未达到mPFS（主要终点），所以雷莫卢单抗是否可用于乳腺癌患者，需要进一步的临床研究来证实。

舒尼替尼（sunitinib）作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在抑制VGFR和PDGFR的同时，还能抑制Fms样酪氨酸激酶受体。

一项Ⅲ期临床研究显示，舒尼替尼单药对比卡培他滨治疗既往接受过治疗的HER2阴性晚期乳腺癌并未带来生存获益，所以关于舒尼替尼治疗晚期转移性乳腺癌的方案仍需更多的临床试验进一步证实。

表皮生长因子受体（EGFR）是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。EGFR在正常乳腺的发育、成熟、退化过程中担任重要角色。EGFR也与肿瘤细胞的增殖、转移、侵袭、血管生成及细胞凋亡的抑制有关。

西妥昔单抗（cetuximab）可以特异性地作用于EGFR胞外区，竞争性阻断表皮生长因子及其他配体与EGFR的结合使得受体失去活性，从而阻断肿瘤细胞内信号传导，抑制增殖并诱导凋亡。

在治疗乳腺癌方面，大量的临床前研究已证实西妥昔单抗联合化疗或放疗可发挥协同作用，相比西妥昔单抗单药治疗时的客观缓解率有所提高。

吉非替尼（gefitinib）作为一种小分子、可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。体外实验研究表明可以抑制动物乳腺癌的生长，但是多项用于晚期转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验显示的疗效并不理想。

有研究表明，对于他莫昔芬治疗后转移或复发的乳腺癌患者，吉非替尼联合他莫昔芬临床获益率高于他莫昔芬联合安慰剂。

厄洛替尼（tarceva）对于曾使用贝伐珠单抗和厄洛替尼的节律性化疗的HER-2阴性转移性乳腺癌患者，使用卡培他滨联合环磷酰胺、厄洛替尼及贝伐珠单抗治疗后，临床获益率显著提高，中位进展时间明显延长。而在一些体外的研究表明厄洛替尼可显著性抑制炎性乳腺癌恶化，为以后炎性乳腺癌的治疗提供了一个可选择的方法。

磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）是细胞内存在的一个重要的信号通路，在乳腺癌的发生发展过程中，PI3K/AKT/mTOR通路发挥重要作用。

它一方面处于HER2通路下游，PI3K/AKT/mTOR通路活化参与曲妥珠单抗治疗耐药；另一方面，它还与雌激素受体（ER）信号通路交互激活，参与内分泌治疗继发耐药的发病机制。

坦西莫司（temsirolimus）是第一个mTOR抑制剂，Ⅱ期临床试验证实坦西莫司联合来曲唑治疗转移性乳腺癌的疗效，研究结果表明，90名乳腺癌患者的临床获益率均大于75%。

依维莫司是mTOR靶蛋白的抑制剂，大量研究证明，依维莫司通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路活性，逆转芳香化酶抑制剂耐药。依维莫司联合曲妥珠单抗应用于HER-2阳性乳腺癌能够逆转曲妥珠单抗的耐药性，同时增强曲妥珠单抗的抗肿瘤活性。

对于芳香化酶抑制剂治疗失败的绝经后晚期乳腺癌病人，换用其他内分泌药物联合依维莫司将成为逆转内分泌治疗耐药的新策略。2012年7月FDA 批准依维莫斯用于治疗激素受体阳性、HER-2 阴性绝经后晚期乳腺癌患者。