海外医疗动态 基因检测可帮助转移性前列腺癌患者

近日，新一项研究表明，超过10%的转移性前列腺癌患者的DNA修复基因（例如BRCA2）发生胚系突变。专家表示，不论年龄和家族史，转移性前列腺癌患者都应该接受对DNA修复基因的生殖细胞基因检测，这对患者及其亲属都有重要意义。

美国和英国的研究人员收集了约700个转移性前列腺癌患者，利用下一代测序技术评估这些患者的DNA修复基因是否出现了胚系突变。其中82人发生了这类突变，频率超过了局限性前列腺癌患者，这项研究结果发表在《New England Journal of Medicine》上。转移性前列腺癌患者常突变的DNA修复基因是BRCA2。

文章作者、英国癌症研究学会和皇家马斯登NHS信托基金会的Johann de Bono说，“我们的研究表明，大部分晚期前列腺癌患者天生就携带有DNA修复基因突变，这对病人有重要意义。”这是因为，含有某种DNA修复基因突变的患者会对药物如PARP抑制剂以及铂类药物化疗有响应，知道患者是否含有这类突变以及发生在哪个基因中，可以帮助医生进行治疗决策。

11.8%的转移性前列腺癌患者的DNA修复基因发生胚系突变

de Bono等人收集了七个病例组，建立了一个包含692个转移性前列腺癌患者的研究队列。这七个病例组确定患者基因突变状态的方法稍微不同，例如一个病例组采用了全外显子组测序，而另一个病例组利用BROCA panel进行了靶向深度测序，所有病例组的平均测序深度都超过了100 X。

研究人员重点分析了20个与常染色体显性遗传癌症易感综合征相关的DNA修复基因。基于美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）和国际癌症研究机构（IARC）的指南进行变异筛查，判断是否为致病变异。

结果发现，11.8%的患者的DNA修复基因至少含有一个致病胚系突变。研究人员共检测到84个致病胚系突变——在16个基因中发现了79个截短突变和5个错义突变。

在该研究队列中常见的突变基因是BRCA2，37个患者含有该基因的突变。其他突变的基因包括ATM、CHEK2、BRCA1、RAD51D和PALB2。

转移性前列腺癌患者的DNA修复基因突变数量超过了预期值（基于局限性前列腺癌患者的突变频率判断的预期值）。例如，癌症基因组图谱（TCGA）的499个前列腺癌患者中，只有4.6%含有DNA修复基因的胚系突变。Exome Aggregation Consortium（ExAC）数据库中，这类突变的发生率为2.7%。

基于这些数据，研究人员计算了转移性前列腺癌患者DNA修复基因突变的相对风险。与ExAC相比，相对风险高为18.6（BRCA2基因），低为3.1（CHEK2基因）。

基因检测可使转移性前列腺癌患者及其家属受益

部分肿瘤有描述前列腺癌级别的Gleason评分，研究人员指出，边缘的证据表明DNA修复基因的突变与较高的Gleason评分相关。

不计DNA修复基因突变情况，22%的患者有一级亲属患有前列腺癌。在含有DNA修复基因突变的患者中，71%有一级亲属患有前列腺癌以外的癌症。

由于转移性前列腺癌患者DNA修复基因突变出现的频率高，而且这类突变与侵袭性相关，且可指导治疗，研究人员表示，对转移性前列腺癌患者的这类突变进行基因检测是明智的。

de Bono说，“对这些突变进行基因检测可以确定那些可能受益于精准治疗的晚期前列腺癌患者。我们可以为这些患者提供PRAP抑制剂等药物，这些药物对于含有某种DNA修复基因突变的患者有效，在正在进行的临床试验中表现出了重要的抗肿瘤活性。”

相关文献：Inherited DNA-RepairGene Mutations in Men with Metastatic Prostate Cancer. July 6, 2016. DOI:10.1056/NEJMoa1603144