研究人员确定胰腺癌转移关键机制

10月28日在《Cancer Research》发表的一项研究中，来自中科院上海生命科学研究院、复旦大学、上海科技大学等的研究人员，确定了胰腺癌转移的一个关键机制，并将miR-489确定为一个候选治疗靶点。

胰腺癌（PDAC）是一种致命的恶性肿瘤，在美国从2005年到2011年的5年生存率不足8%。到目前为止，还缺乏有效的筛选工具来检测无症状的癌前病变或早期癌症，从而导致大多数患者在晚期阶段才被诊断。超过90%的PDAC患者在晚期阶段显示出远端转移，这是主要的死亡原因。因此，迫切需要设计有效的治疗干预措施，停止PDAC的转移。然而，我们设计有效干预措施阻止癌转移的能力，还是有限的，因为我们不了解胰腺癌转移的分子机制。

PDAC一个突出的特点是高频率（>90%）的KRAS突变，在胰腺肿瘤中产生致癌形式的KRAS，其中常见的是KRAS G12D。越来越多的证据表明，这种致癌突变通过KRAS信号通路的持续激活，在胰腺癌发生发展中起着至关重要的作用。持续的KRAS信号可导致某些炎症信号通路的活化，这些通路对于调节胰腺上皮内瘤变（PanIN）的开始和PDAC进展起关键作用。值得注意的是，NF-κB信号——将炎症和癌症联系在一起的一个主要通路，是由KRAS信号通路激活的，并已被证明能促进动物模型的胰腺癌进展。然而，NF-κB信号通路的哪些下游靶标直接参与了胰腺癌进展和转移，仍需要界定。

MicroRNAs（miRNAs）是一类小的非编码RNA，在转录后水平上负向调控蛋白编码基因，并参与了几乎所有类型的致癌作用。特别是，一些miRNA被发现中PDAC中是失调的，并参与PDAC的致癌作用。然而，这些miRNA在PDAC中是如何失调的，它们与胰腺癌起始和进展过程中的关键调控信号分子如何相互作用，在很大程度上仍然是悬而未决的问题。重要的是，尽管致癌KRAS在PDAC中起着重要的作用，但是KRAS信号如何使miRNA来驱动胰腺癌的转移，仍然是未知的。

这项研究试图确定参与胰腺癌发生的重要miRNA，研究人员将KRAS信号抑制miR-489确定为致癌KRAS诱导的PDAC迁移和转移的根本机制的一部分。致癌性KRAS信号可激活NF-κB，从而导致YY1的表达增强，这个转录因子可直接抑制MIR489转录。这些研究结果表明，miR-489可降低细胞培养物中的细胞迁移，抑制小鼠PDAC细胞到肺和肝脏的转移定植，但很少有助于细胞增殖和锚非依赖性生长。

具体来说，该研究确定了两个金属蛋白酶基因——ADAM9和MMP7，将其作为介导这些细胞中抗转移作用的miR-489的新靶标。总的来说，美域健康认为这些研究结果不仅对于“致癌KRAS诱导的炎症信号通路如何促进癌转移”提出了新的机制见解，而且也表明，miR-489是一个强大的转移抑制剂，是用于治疗转移癌的一个潜在治疗靶点。