专家发现天然产物探针“决定”白血病细胞命运

美域健康近日了解到，运用活性小分子化合物为探针研究基因/蛋白质的调控和功能，可以揭示细胞生命活动的分子机制和信号传递网络，从中发现调控细胞活动的新活性化合物已成为化学生物学研究的主要内容之一，大大加强了人们研究复杂生命活动的能力。

中科院院士、上海交大教授陈国强介绍，在国家自然科学基金委“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”重大研究计划的资助下，他们以急性髓细胞性白血病（AML）为主要研究对象，围绕“利用小分子化合物探索和阐述信号转导途径的分子事件”这一问题，利用“发现抗白血病活性化合物探索相应药物靶标揭示白血病细胞命运决定的分子机制”等策略，开展研究。

AML是一种异质性血液恶性肿瘤，包括10余种亚型。过去20多年来，AML的治疗取得了很多进展，其中重要的就是我国学者在国际上率先发现的通过全反式维甲酸（ATRA）和砒霜治疗急性早幼粒白血病（APL）。后者是AML的一种亚型，占全部AML的10%左右。ATRA可以缓解患者的病情和长期生存，但存在耐药性问题。

“我们发现了腺花香茶菜中提取的抗白血病活性化合物—腺花素，能够诱导包括APL在内的多类AML细胞分化成熟。”陈国强在报告中说，这些发现在细胞和小鼠白血病模型中进行，是否能够成为药物，那有待于进一步研究。但是，腺花素的发现为揭示白血病细胞分化的机制提供了重要工具。于是，他们通过系列化学反应在腺花素的C(3)位连接一个生物素（biotin）分子，并利用该探针，发现腺花素特异地结合PrxΙ和PrxΠ。

据介绍，Prx家族属于一类具有清除过氧化氢活性的抗氧化酶，这些成员的表达水平与许多人体重要疾病如肿瘤、心血管病和糖尿病等密切相关。腺花素通过抑制PrxΙ和PrxΠ的酶活性，增加过氧化氢（H2O2）的水平。长期以来，人们对H2O2对细胞的损伤作用得到很好认识。越来越多的证据显示H2O2作为信使广泛参与细胞信号通路的调控，并参与多种细胞生命活动。在正常和异常造血过程中，人们对H2O2的重要性也不断得到认识。科研人员进一步的研究显示，增加的H2O2活化细胞外信号调节蛋白激酶进而上调造血细胞分化相关转录因子C/EBPβ的表达水平，诱导细胞分化。

在以上研究工作的基础上，科研人员还以PrxΙ为靶标，发现小分子化合物H7能够以非共价方式抑制PrxⅠ活性，并能够引起细胞内活性氧水平升高和诱导AML细胞分化。

由于Prx的家族成员在多种类型的肿瘤中存在异常的表达，因此过氧化物还原酶家族被认为是肿瘤化疗的潜在药物筛选靶标之一。他们发现腺花素能够在一定浓度下呈时间和剂量依赖性地诱导肝癌细胞凋亡而不影响正常肝细胞活力。

该研究不仅发现了个靶向Prx蛋白的先导活性化合物，也揭示了Prx Ⅰ/Ⅱ蛋白活性的抑制在白血病细胞分化中的作用。相关工作在《自然化学生物学杂志》作为封面亮点推荐论文发表，并入选2012年度“中国科学十大进展”。

另外，中科院生化细胞所李林研究组和中科院动物所陈佺研究组在二萜类天然产物NC043对Wnt信号通路及细胞凋亡通路的调控机制方面也取得了进展。