海外医疗抗癌研究动态 多个肿瘤抑制基因的拷贝帮助大象避免癌症

近日，环球科学刊文披露，经两项立的研究表明，大象拥有多余的抑癌基因拷贝，这为它们几乎不患癌症的现象提供了可能的解释。

大象为什么不得癌症？海外医疗界一直在试图解释这一难题。其实，这一著名谜题其实是在20世纪70年代被英国牛津大学流行病学家Richard Peto以另一种形式提出的。Peto注意到，从总体上看，癌症的发生率和生物体型大小或者年龄并没有太大的关联。这一点着实令人惊讶：相比于小体型和年轻个体，大体型或者年长的动物细胞分裂次数更多，理论上应该经历更多的随机突变从而更倾向于患上癌症。Peto猜想其中存在某种内在的生理机制来保护细胞随着个体年龄或者体型的增长免于癌变。

这周发表的两篇立研究论文对Peto悖论给出了至少一种解释。大象基因组拥有20个拷贝的p53（更恰当的说法是TP53）基因，而人类和其他哺乳动物却只有一份拷贝。p53基因是已知的抑癌基因，能捕捉到DNA受损的细胞，表达出多份相关的p53蛋白，要么修复损伤，要么杀死突变的细胞。

关于TP53的功能研究着实花费了一些年头。Joshua Schiffman是盐湖城犹他大学的儿科肿瘤学家和科学家，他次听说Peto悖论是在三年前的演化生物学会议上。亚利桑那州立大学的演化生物学家Carlo Maley在该会议上报道了他在非洲象的基因组发现了多个TP53拷贝。

Schiffman此前专注于研究如何治疗缺失一个TP53等位基因导致癌症的儿童患者。当听到Maley的讲座后，他开始考虑大象是否拥有一些生物特性能够帮助治疗他的患者。于是他和还未发表研究结果的Maley合作，并且询问了盐湖城动物园的大象饲养员是否愿意提供一些大象血液样本以研究p53蛋白如何在哺乳动物白细胞上发挥功能。

与此同时，据我国专业出国看病、赴美就医、高端体检平台美域健康介绍，早在2012年，芝加哥大学的演化遗传学家Vincent Lynch正在准备一个关于Peto悖论的讲座，思考其中可能的机制。Lynch说：“刚好在讲座之前，我查找了大象基因组中的p53基因，发现存在20份拷贝。”

Schiffman和Lynch的团队近期各自立发表了他们的研究发现——Schiffman组的论文发表在了《美国医学协会杂志》（Journal of the American Medical Association）上，而Lynch组的论文则发布在生命科学预印本网站（bioRxiv.org）上，正在eLife杂志评审阶段。

根据来自从条纹草鼠到大象的36种哺乳动物的尸检报告，Schiffman研究团队发现动物的体型大小和癌症发生率没有关联（根据团队对上百只被俘大象死亡的分析，只有大约3%的大象会患癌症）。

研究者发现，大象可以产生p53蛋白的额外拷贝，并且大象的血细胞似乎对电离辐射造成的DNA损伤非常敏感。相比于人类细胞，大象的细胞会在DNA损伤情况下以更高的速率完成自我摧毁的细胞凋亡过程。Schiffman认为，与进行DNA损伤修复相反，在演化过程中，大象细胞选择通过杀死自己来把新生癌细胞扼杀在萌芽状态。他说：“这是对Peto悖论的一个聪明解释。”

Lynch的团队通过研究加州圣地亚哥动物园中非洲象和亚洲象的皮肤细胞得到了类似的结果。他们还发现，在另外两种已经绝迹的猛犸象中也存在额外的TP53拷贝，但是在大象现有的亲缘物种——海牛和蹄兔[好萌的感觉]（一种小小的毛绒绒的哺乳动物）中却只有一份拷贝。Lynch认为这些多余的拷贝可能和种系一起进化，导致了大象庞大的体型。但是他认为还有其他生物机制参与其中。

伦敦癌症研究所的癌症生物学家Mel Greaves也同样认为TP53并不是的原因。“大型动物在体型变大的过程中，会变得越来越迟钝，这可能会降低新陈代谢和细胞分裂的速率，或许也是降低它们得癌症概率的原因之一。”他解释道。同时他又补充，保护机制只能提供这些帮助来避免癌症，“可是如果大象吸烟或者饮食不健康又会如何呢？这些保护机制真的还能抵御癌症么？我很怀疑。”（撰文：Ewen Callaway  翻译：史静雯  审校：杨一森）