科学家发现吸烟可引起癌旁正常肺组织基因组突变

吸烟及空气污染是目前全球面临的两个主要公共健康问题，均可引起人体基因组突变而导致疾病发生。全球每年有182万新发肺癌病例，死于肺癌者达159万人。85%的肺癌是由吸烟所引起，空气污染则每年引起22万新发肺癌病例。为揭示肺癌发生的机理，研究人员往往利用癌旁正常肺组织作为对照，剖析肺癌基因组发生的异常。但是，癌旁正常肺组织同样暴露于吸烟及空气污染之下，是否也发生基因组突变，迄今未被关注。

中国科学院动物研究所周光飚研究组利用“正常对照-癌组织”配对的方法，对11例肺腺癌病人及3例肺鳞癌病人的癌旁正常肺组织及对应癌组织进行全基因组测序，然后将数据与正常人基因组序列、单核苷酸多态性数据库进行比对，并排除由于测序质量不佳造成的误差，发现了仅存在于正常肺组织而不存在于癌组织的突变。利用聚合酶链反应产物测序，研究人员验证了这些仅发生在正常对照肺组织的突变（见图），并将之称为配对正常对照（counterpart normal control， CNC）基因组变异。他们进一步分析了美国癌症基因组图集（TCGA）数据库中的513例肺腺癌、478例肺鳞癌病人全外显子组测序的结果，找到了只存在于正常对照组织中的基因突变。在肺腺癌患者，正常对照组织的外显子每100万个碱基中存在0.27个突变，每例标本含有5.3个基因突变；肺鳞癌患者正常对照组织的外显子平均每100万碱基中存在0.57个突变，每例标本含有7.8个基因突变。在肺腺癌及鳞癌病人的正常对照组织中，C：G→T：A的碱基替换比例高，是烟草致癌物甲基硝基亚硝基胍(MNNG)引起的基因组疤痕，从另一个角度说明环境因素在肺癌发生发展过程中的重要作用。一些基因的突变与病人预后较差相关，而另一些基因突变则与病人预后较好相关。这说明，在吸烟者的癌旁正常组织中同样存在基因组突变，当突变继续累积就可能形成新的肿瘤病灶，因此肺癌很有可能是多克隆起源的。

相关研究成果分别发表在Oncotarget和中国工程院院刊Frontiers of Medicine上。该项目得到国家自然科学基金杰出青年科学基金、精准医学研究国家重点研发计划、中科院“个性化药物——基于疾病分子分型的普惠新药研发”战略性先导专项等的支持。