前沿 | 可治疗150多种基因突变，基因疗法再获升级

日前，美国国家眼科研究所（National Eye Institute, NEI）和宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的研究人员合作使用基因疗法在狗的遗传性视网膜色素变性（retinitis pigmentosa, RP）模型中成功防止视力丧失。这一基因疗法可能用于延缓或防止患有同样疾病的人类患者的视力丧失。

RP是影响视网膜中感光细胞的一组罕见遗传性疾病。视网膜中的视杆细胞主要在光线昏暗的环境中起作用，它的感光功能依赖于视紫红质（rhodopsin, RHO）蛋白。在遗传性RP患者中，编码RHO蛋白的基因出现突变，这会导致生成的RHO蛋白功能异常。功能异常的RHO蛋白通常会产生细胞毒性，导致视杆细胞死亡。随着感光细胞的逐步死亡，患者的视力逐渐下降。迄今为止，科学家们已经发现了超过150种RHO基因突变可以导致遗传性RP。基因突变种类的繁多给使用基因疗法治疗RP增加了难度，因为针对一种RHO基因突变的基因疗法通常无法用于治疗由于其它基因突变导致的RP。

▲受到RP影响的视网膜（图片来源：美国国家眼科研究所官方网站）

在这项研究中，研究人员使用了一种创新的基因疗法策略，他们先利用shRNA技术在视杆细胞中降低RHO基因的表达水平，这会削弱有毒RHO蛋白对视杆细胞的影响。然后，他们再向细胞中导入能够表达正常RHO蛋白，但是不会被shRNA抑制的替代RHO基因。这一策略的优势在于它不再局限于纠正单一基因突变，因而可以治疗所有由于RHO基因突变导致的遗传性RP。

研究人员进一步将降低RHO表达的shRNA和替代RHO基因片段加载到同一个病毒载体上，这样只需一次基因疗法注射就可以达到治疗效果。而且这种病毒载体的设计让他们更容易控制shRNA和替代基因表达水平之间的平衡，从而在达到治疗效果的同时避免引入其它副作用。