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更多颠覆 | 神经信号可能不是电信号，而是机械波？！
“误入歧途”的科学家
多年来，科学家一直试图理解神经冲动。它仅持续瞬间，从你踩到了一枚图钉，到你的大脑接收到疼痛信号，只需不到一秒的时间。信号沿着神经纤维传输的速度大概是30米/秒。
20世纪50年代前后，研究者掌握了测量细胞膜内外电位差的技术。他们发现，当信号沿神经传导经过电极时，膜电位会在几毫秒内发生急剧变化。1952年，两位英国科学家艾伦•霍奇金（Alan Hodgkin）和安德鲁•赫胥黎（Andrew Huxley）发现，神经元兴奋出现时，钠离子从细胞膜外涌入细胞膜内；然后，钾离子又从细胞膜内涌向细胞膜外，使膜电位恢复正常。他们提出的Hodgkin-Huxley模型成为了现代神经科学的奠基石。
Hodgkin-Huxley模型简图
霍奇金和赫胥黎在1963年获得了诺贝尔奖，不过仍有一些科学家在寻找与模型不一致的实验现象。但是在过去，这些科学家被认为是搞错了方向，没有得到重视。
美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）的神经生物学家田崎一二（Ichiji Tasaki）就是其中之一。田崎一二1938年于日本庆应义塾大学取得博士学位，1951年前往美国，不久后即加入了NIH。田崎因发现动作电位在郎飞氏结（神经纤维上未被绝缘性的髓鞘包裹的部位）上的跳跃传导而闻名于神经科学界，但是他在1979年做了一个挑战传统的实验：解剖螃蟹的腿，将一束神经暴露在外，然后利用显微镜小心翼翼地在上面放置了一小块反光的铂片，接着用一束激光照射铂片。通过测量激光的反射角度，他能检测到当动作电位通过时，神经束的宽度是否会发生微小改变。他和他当时的博士后研究员岩佐邦彦（Kunihiko Iwasa）进行了上百次测量。一周后，数据清晰地表明，当动作电位通过时，神经束会略微变宽再变窄，整个过程仅仅数毫秒。
虽然形变幅度很小，细胞膜表面只会上升约7纳米，但这个现象和通过的电信号的节奏完全一致，证实了田崎多年来的猜测：霍奇金和赫胥黎所提出的理论不一定是对的。
田崎认为，神经信号远不只是一个电信号，它同样也是一个机械信号。假如只用电极测量神经细胞，一定会错过很多重要信息。
在努力寻找证据的过程中，田崎逐渐偏离了学术界的主流。另外一些因素使得他的处境更为艰难。出生于日本的他英语不算流利。“你需要预先了解很多信息，才能和他进行深入的对话。”NIH神经科学部主任、认识田崎超过20年的彼得•巴塞（Peter Basser）介绍道，“而且我知道很多人觉得他的见解已经不如年轻时那么深刻了。”另一方面，虽然田崎和很多来访的科学家进行过合作，他自身并没有培养出能够继承衣钵的弟子。
田崎一二及夫人图片来源：irp.nih.gov
在1997年的一次NIH重组中，田崎关闭了自己的实验室，搬到了巴塞实验室所在的一个小地方。他继续一周工作七天，直到90多岁。2008年12月的一天，他在家附近散步时，突然失去平衡，头摔在地上。一周后他去世了，享年98岁。
那时，田崎的工作早已从人们的视野里消失了。美国马萨诸塞大学阿默斯特分校（University of Massachusetts Amherst）的生物物理学家艾德里安•帕赛吉安（Adrian Parsegian）从1967年到2009年一直在NIH工作，他说，“我不认为有谁质疑那些现象的存在，因为田崎在实验室是很受尊敬的。”但是人们认为田崎的发现不是神经信号的本质，更多只是电信号的副产物。“真正的科学问题并没有得到解决，”帕赛吉安说，“同一件事的一面进入了教科书，而另一面没有。”
神经信号其实是机械波？
上世纪80年代中期，亨伯格正在德国马普生物物理化学研究所攻读博士学位，他就是在那个时候接触到田崎的工作的。他一下子对这个问题着了迷，整天在图书馆翻阅古老的文献。和田崎的理论不同，亨伯格找到了另一种解释实验现象的方法。他认为，机械波、光学性质变化和瞬时热效应源自脂质的神经细胞膜，而不是细胞膜下方的蛋白质与碳水化合物纤维。
托马斯•亨伯格（Thomas Heimburg）图片来源：Niels Bohr Institutet
亨伯格立刻开始了自己的实验——通过压缩人造细胞膜，研究它们对机械冲击波的响应。他的研究得到了一些重要发现：组成细胞膜的油性脂质分子通常情况下可以流动，有着随机的朝向，但很容易发生相变（物质从一种相转变为另一种相的过程）。只要轻轻挤压细胞膜，脂质分子就会立即凝聚成高度有序的液晶状态。
亨伯格根据这些实验推断，神经冲动是沿着神经细胞膜传播的机械冲击波。冲击波传播时把液态的细胞膜分子挤压成液晶，在相变过程中释放出一点热量，就像水结成冰一样。然后，当冲击波通过后，细胞膜会再次变回液态，并吸收热量，整个过程耗时数毫秒。短暂的相变过程使得细胞膜稍稍变宽，正如田崎和岩佐用激光照射铂片时观测到的一样。
教科书上通常把细胞膜描绘成一层薄薄的绝缘层。但现在，物理学家开始意识到，细胞膜有着令人惊异的各种属性。它属于一类叫做压电体的材料，在压电材料内，机械能和电能可以互相转化。石英手表的物理原理便基于此。这意味着，细胞膜上的电压脉冲同样携带着机械波，而机械波也可能以电压脉冲的形式出现。
这一理论的实验证据被亨伯格曾经的学生找到了。2009年，现就职于德国多特蒙德工业大学（Technical University of Dortmund）的生物物理学家马提亚•施耐德（Matthias Schneider）发现，对人造细胞膜施加电压脉冲可以触发机械波。他所用的脉冲强度和神经细胞中的电冲动相似，产生的冲击波的速度约为50米/秒，与神经信号在人体内的传播速度差不多。2012年，施耐德又证实，机械波和电压脉冲是在膜上传播的同一个波的不同部分。
不过施耐德重要的发现是在2014年。神经冲动的一个关键特征是“全或无”。假如神经细胞接收的是低于特定阈值的刺激，它不会产生任何响应。只有当输入足够强，细胞才会放电。施耐德发现，人造细胞膜表面的电-机械波同样也是“全或无”的。细胞膜是否受到足够的压力进入液晶态，似乎是决定电-机械波能否产生的因素。“只有在这种情况下，”施耐德说，“你才能观察到神经冲动”。
饱受争议
亨伯格把自己的理论命名为“孤波理论”（soliton theory，孤波指的是在传播过程中保持形状不变的波），但迄今为止生物学界的态度让他沮丧。他的理论早发表在2005年的《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）上，尽管该杂志在学术界有很高声望，但是对他的批评自那时起就没有停息过。
加拿大渥太华医院研究所（Ottawa Hospital Research Institute）已经退休的著名神经生物学家凯瑟琳•莫里斯（Catherine Morris）就是质疑者之一，她告诉我，亨伯格的研究处处透露出一个自认为可以轻松进入其他领域，纠正别人的错误观念的物理学家的傲慢。她的感受可以用一句她喜欢的话概括：“我听到的就是典型的物理学家论调——‘我们可以把这只奶牛近似成一个点’。”
莫里斯的反应在一定程度上可以理解。因为认为神经信号既是机械波也是电脉冲是一码事，但像亨伯格和施耐德那样断言，离子通道在神经传导过程中没有作用就是另一码事了。亨伯格和施耐德的理论和主流观点之间严重也错误的分歧就在于此。要知道，科学家已经发现了数百种离子通道蛋白，还知道药物可以选择性调节离子流，而且还能改造这些蛋白对应的基因从而控制神经细胞放电。“他们居然对这么多生物证据视而不见，”研究了30年离子通道蛋白的莫里斯这样说道。
亨伯格和施耐德对传统观念的质疑，体现了一种物理学的“文化“——相信所有现象都能用热力学原理解释。在他们看来，生物学家只关心蛋白而忽略了这些原理。田崎也抱有类似的极简主义信仰，这或许也是他的理论不受重视的原因之一。
曾与田崎有过交集的宾夕法尼亚大学研究神经物理学布赖恩•扎尔茨贝格（Brian Salzberg）说，“田崎是个十分聪明的实验学家，我丝毫不怀疑他测到的（神经宽度）变化是真实存在的，但他对结果的解读是错误的。”扎尔茨贝格说，神经纤维之所以在电压脉冲经过时会短暂地变宽，部分原因是由于，钠离子和钾离子跨膜流动时，一些水分子也通过离子通道进出细胞膜。假如田崎能接受离子通道的概念，他或许会对机械波的其他解释持开放态度。
诺奖级发现？
神经信号产生时，产生的热能可以达到电能的两倍，但是后者却完全主宰了神经科学研究。与电无关的那部分信号没有受到研究者的青睐，部分原因也可以归结到历史的偶然。
田崎是一位有天赋的仪器制造者，他的科研生涯始于二战时期的东京。尽管面临着严重的设备短缺，他还是用零散的电子部件组装出了自己的仪器。多年以后来到美国，他用自己的技能制造了一个精妙的一次性设备，能够测量神经细胞的热量和尺寸的瞬时变化。
但是，这些设备和实验技能终也没能在其他科学家群体中传播开来。科学家找到了更简单易行的测量方法，例如能够测量单个神经元电位的膜片钳技术。随着这些实验技术的广泛传播，把神经信号理解为电信号的观点逐渐深入人心。帕赛吉安承认，“这是一种文化偏差。人们通常会寻找自己能理解的工具，对那些难以理解的工具则避而远之。而这可能对思考带来影响。”
如今，两种观点的技术难度差距似乎在减小。2011年和2018年，我两次拜访了亨伯格，这期间他用现代实验技术将过去的实验一个个进行重复，试图确认田崎和其他人在几十年前找到的惊人发现。2014年他重复了“醉蝌蚪”实验，不过用的是人造细胞膜而不是真的动物。当他把压力渐渐增加到160个大气压时，麻醉剂的效应果然消失了。这一次亨伯格可以把观测到的现象与细胞膜发生的相变直接联系上。2016年，他用显微镜在单个神经细胞上精确测量了田崎和岩佐早于1979年发现的机械波。
现年58岁的亨伯格正在寻找经费，希望做一个关键的实验：测量神经脉冲即动作电位通过时产生的热量。田崎测量的是多束纤维产生的热量，而亨伯格计划用微芯片测量单个神经细胞释放的热量。这个实验或许能回答对该理论的一个关键质疑：神经细胞膜短暂相变产生的热量变化，应该比田崎测量到的结果大。亨伯格猜测，以前的实验存在系统偏差，会低估产生的热量：因为原先的测量来自多个神经细胞，所以先出现的脉冲的热量吸收过程，会抵消后出现的脉冲的热量释放过程。2017年末时，亨伯格对我说，“真正的热量信号或许更大”。假如实验结果与亨伯格预期的相同，就能有力地支持细胞膜传播机械波的假设。
让人兴奋的一点可能是，其他科学家也开始进入这个领域了，他们是一群没有被陈旧观念束缚的局外人。美国亚利桑那州立大学的生物传感器工程师陶农建（Nongjian Tao）正在用激光器记录单个神经细胞的机械脉冲。与田崎和岩佐的实验不同，他直接让激光从神经表面而不是微型铂片上反射，这使得测量更为灵敏。他希望能同时记录神经网络中上百个神经细胞的信号，记录机械波在神经细胞之间来回传播的过程。英国剑桥大学的神经科学家西蒙•劳克林（Simon Laughlin）认为，这类实验可以回答一个关键问题，“（机械）效应的存在是毋庸置疑的，问题是神经细胞是否在用这些信号做有用的事。”
劳克林并不研究机械波，但作为一个已经研究了45年离子通道的专家，他猜测机械波可能会影响这些蛋白阀门。近，有实验显示，离子通道对细胞膜内的机械力十分敏感。假如机械波能帮助离子通道切换状态，或许会对神经科学产生深刻的影响，因为人们对大脑的所有认识都基于神经细胞放电。离子通道总是充满噪声，即使微量的热扰动也能改变其开闭状态。数十年来，信息理论学家一直试图解释，大脑为何能用这些不可靠的元件产生可靠的认知。而机械波或许表明，离子通道的开闭是有意义的。劳克林说，“这种可能性当然存在。”
还有一些线索似乎暗示这种猜想是正确的。哺乳动物大脑皮层中的一些神经细胞似乎无法用Hodgkin-Huxley模型解释。与科学家的预期相比，当神经细胞变得更活跃时，离子通道打开得更快更同步。一种解释认为，离子通道以集体的形式对细胞膜的突变产生反应——即当机械波抵达时，离子通道几乎统一地打开——所以神经信号传导得更快。高速放电或许能使神经细胞以更快的速率传输信息，这可能是认知产生的生物基础。在这种观点中，神经脉冲既是电的也是机械的。
亨伯格和施耐德如今的情况很微妙。他们有可能获诺贝尔奖，也可能像田崎一样因自己的执着而陷入困境，变得默默无闻。但今年2月，亨伯格执着地对我说：“很多人只是想用我们的理论修补Hodgkin-Huxley模型。可是，我个人无法接受这两种理论之间的任何妥协。”
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