患者案例故事
更多抗癌新秀CAR-T细胞免疫疗法 让“治愈”成为可能
肿瘤免疫治疗主要靠激发人体免疫系统，动员免疫细胞抗癌，它在靶向肿瘤细胞的同时极少损伤正常组织，而CAR-T细胞治疗在血液系统肿瘤等恶性肿瘤的治疗中取得了令人振奋的临床疗效，更是成为目前肿瘤免疫治疗的研究热点。重庆市肿瘤医院血液肿瘤科杨涛副主任医师介绍说。
T细胞是人体抗肿瘤免疫的主力军
杨涛副主任医师介绍说，CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体的T细胞免疫治疗。
要想弄清CAR-T的来龙去脉和理解其如何发挥抗肿瘤作用，需要了解T淋巴细胞(T细胞，因其在胸腺(Thymus中发育而得名)是如何活化并杀伤肿瘤细胞的。
T细胞是人体抗肿瘤免疫的主力军，对肿瘤细胞具有极强的杀伤作用。长期以来，人们一直梦想着通过人体自身的免疫系统，让T细胞对肿瘤细胞进行特异性杀伤，从而达到治愈肿瘤的目的。
但是天然的、未经修饰的T细胞在杀伤肿瘤细胞方面也存在三大缺陷，从而一直制约其发展而无法在临床得以真正有效应用，具体来说主要有以下三个方面。
，因为T细胞受体所具有的特结构和识别机制，使得T细胞不能像B淋巴细胞(简称B细胞，因其在骨髓(Bone)中发育而得名)那样可以直接识别肿瘤抗原。
其次，识别了肿瘤抗原的初始T细胞必须依靠共刺激分子激活才能终转化为能够特异性杀伤肿瘤细胞的效应T细胞。
后一点就是在没有外界干预的情况下，人体内可以特异性识别肿瘤细胞的T细胞数目微乎其微，而且杀伤活性也很低。
CAR-T细胞治疗诞生的神奇之旅
在洞悉T细胞杀伤肿瘤细胞的自然途径之后，科学家们不禁自问，如果采用某种方法对T细胞进行改造，使之可以直接识别肿瘤抗原且外源性加入共刺激分子，那是否意味着可以克服以上T细胞的三大缺陷进而真正用于临床呢?
而这些天才的想法直到被称为“CAR-T之父”的以色列教授Zelig Eshhar及被称为“CAR-T代言人”的美国教授的Carl June等提出全新的解决策略——从基因水平武装T细胞，即通过基因工程给T细胞安装上人造受体(CAR)及共刺激分子，一次性解决T细胞的识别和激活问题，才得以真正实现。
因为这种人造受体是用T细胞受体改装的，而且在其胞外段嵌合上了能够直接识别肿瘤抗原的结构，因此这种人造受体也被称为嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)，顾名思义，可以简单地理解为是一种嵌合了能够直接识别肿瘤抗原结构的人造受体。从肿瘤患者自身血液收集T细胞，通过基因重组技术获得CAR结构，再在体外通过转染技术(目前一般采用病毒转染)将CAR基因定向转入T细胞的基因组中，T细胞就可以表达相应的CAR结构。将转染后经过纯化和大规模扩增的CAR-T细胞再注入到肿瘤患者体内，便会在肿瘤患者体内增殖并杀死具有相应特异性抗原的肿瘤细胞，其效应T细胞的数量、靶向性、杀伤活性和持久性均可大大提高。
肿瘤免疫治疗仍处于发展阶段，CAR-T细胞治疗目前在白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤已取得显著疗效，但对卵巢癌、胰腺癌等实体肿瘤的临床疗效还有待进一步研究。此外CAR-T细胞治疗虽然为晚期恶性肿瘤患者带来了治愈的希望，但是同时也带来诸多不良的反应，甚至一些是致命的，需要引起临床足够的重视。
新进展
国际
美国东部时间2018年1月30日，美国临床肿瘤学会(ASCO)发布了《2018临床肿瘤学进展》。今年，过继性免疫细胞治疗当选为ASCO年度进展。
回顾2017年，美国食品药物管理局(FDA)批准两个CAR-T细胞产品用于治疗B细胞来源血液肿瘤。而近期，诺华(Novartis)、吉利德(Kite,)、朱诺(Juno)三家公司公布的CAR-T细胞治疗复发难治B细胞淋巴瘤的Ⅱ期研究数据也令人振奋。客观缓解率达到53%~84%，完全缓解(CR)率为40%~61%，并有部分患者疗效维持超过一年半。继2013年CAR-T细胞疗法被《科学》(Science)评为年度突破性治疗之后，2018年1月30日再次当选为ASCO年度进展。
国内
2018年3月13日，金斯瑞生物科技发布公告称，旗下子公司南京传奇正式收到由国家食品药品监督管理总局(CFDA)授出的有关LCAR-B38M CAR-T用于自体回输的临床试验批件。目前，企业处于等待制证过程中。
这是国内首个CAR-T疗法临床试验获批，标志着中国的细胞治疗行业已告别野蛮探索期，进入到严格按照药物上市路径依法发展新时期。目前，CFDA受理了14个CAR-T细胞治疗临床申请。
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CAR-T的困境
（北京大学肿瘤医院淋巴瘤科应志涛朱军）如何进一步维持并提高疗效?尽管小样本量研究显示，部分患者接受CAR-T细胞治疗后可长期无病存活，但临床实践中仍须面临一部分患者会复发进展。原因可能与细胞在体内存活时间短，肿瘤细胞表面CD19抗原丢失，肿瘤细胞程序性死亡受体配体-1(PD-L1)表达上调有关。通过设计更优的CAR-T细胞，选取不同的治疗靶点(CD20、CD22等)甚至双靶点，与PD1/PD-L1抗体联合使用或者通过基因编辑方法敲除CAR-T细胞PD-1的表达有望解决上述问题。
如何更好的处理毒副反应?Juno公司的JCAR 015产品在研发过程中曾因5例患者死于脑水肿，不得不放弃该产品的研发。但随着对机制更深入的了解及临床积累，治疗相关毒性的发生率及严重程度已经明显降低。在Juno公司的TRANSCEND NHL001研究中，3级及以上的细胞因子释放综合征和神经系统毒性分别为1%和15%。北京大学肿瘤医院淋巴瘤科治疗的所有患者均未发生3级及以上不良事件。
为什么CAR T疗法在实体瘤领域进展缓慢？相对于CAR-T在血液肿瘤里取得的骄人成绩，其在实体瘤领域进展缓慢。治疗中或者疗效不满意，或者毒副反应不能控制。这可能与实体瘤特有的免疫抑制微环境，以及所选择靶点不够特异有关。如何在实体肿瘤治疗中有所突破，是未来的重要方向。
国内如何更快推进CAR T产品临床应用？尽管国内CAR-T产品数量较多，但多数仍是国外技术复制，真正有开创性产品不多。国家已经在科研领域增加投入，相信能够作出更多原创性产品。另外，国内监管部门大力鼓励新药新方法研发，但对于国内医药行业来说，这仍是一个新的领域，尤其在细胞免疫方面较突出。
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