中晚期胃癌靶向药如何选择?哪些胃癌药物已经在中国上市？

　　胃癌是全世界第五大常见的恶性肿瘤，尤其是在亚洲发病率更高，据报道，死于胃癌的患者居2012年癌致死亡原因的第3位。

　　虽然当前胃癌的治疗方法很多，但是由于胃癌发现较晚，错过了最佳的手术时间，且诸多患者对放化疗极易产生耐药性。因此靶向治疗成为临床治疗胃癌尤其是中晚期胃癌的最主要二线药物。

　　靶向药，就是药物或其载体能瞄准特定的部位，并在目标部位蓄积或释放有效成分来杀伤肿瘤。使用靶向药的目的是提高药效，同时毒副作用少，减少对正常组织的伤害。而不同的肿瘤，有效的靶向药物是不同的。

　　所以，胃癌的靶向药物跟结直肠癌就完全不一样的。当然，在这些药物的前期的临床研究中，都会尝试各种类型的肿瘤。比如结直肠癌最常用的贝伐珠单抗和西妥昔单抗，在胃癌上就没有明确的疗效效果。

　　研究表明，血管内皮生长因子(VEGF)和VEGF受体(VEGFR)-2介导的血管生成信号传导通路有助于胃癌的发生发展。目前，靶向药物主要针对抑制VEGF及VEGFR-2或其下游信号传导途径，抗血管生成药物已被证明在胃癌晚期具有很好的疗效，成为靶向治疗胃癌的研究热点。

　　目前，胃癌最常用的靶向药物有：

　　1. 曲妥珠单抗(Trastuzumab，商品名赫赛汀®)是全球首个获准用于治疗HER2-阳性的人源化单克隆抗体，靶向作用于HER2(人表皮生长因子受体-2)的细胞外部位，是癌症治疗领域第一个分子靶向性药物。

　　1998年9月在美国上市，FDA批准用于乳腺癌、胃癌，仅4年后，2002年9月，就在我国上市。目前已纳入国家乙类医保目录。于2012年10月批准可用于HER2阳性转移性胃癌的一线治疗。

　　使用方法：需要进行Her-2的检测。首选检测免疫组化，若为(-)或(+)，则不推荐使用;若为(++)，则需要进一步FISH检测基因;若为(+++)，则可直接使用曲妥珠单抗治疗。需要联合有效的化疗方案治疗。

　　副作用：第一次输注本药时，约40%患者会出现通常包括寒战和/或发热等的症候群。有心功能不全的不良反应，故减少同样有心脏毒性的药物合用;治疗前已有心功能不全的人，更加要谨慎，全面评估心脏功能状况。

　　2. 阿帕替尼(艾坦®):是我国自主研制的针对 VEGFR-2 的小分子 TKI。是一种多靶点的小分子的靶向药。

　　1 项多中心、随机、双盲III期试验(NCT01512745)[12]，纳入全身化疗失败的晚期胃癌或胃食管交界癌患者267例，阿帕替尼组176例，安慰剂组91例，试验结果显示两组m OS分别为6.5个月和4.7个月，m PFS分别为2.6个月和1.8个月，不良反应可控。

　　上述研究结果得到国际认可，同时该药的期临床试验(Ahead-G201 研究)正在开展中。

　　使用方法：在晚期胃癌二线化疗无效之后使用。

　　副作用：高血压，皮疹，乏力等。

　　相关情况可咨询消化肿瘤内科的大夫。

　　除了上面在国内已经上市的以外，还有其他的一些靶向药物。

　　3. 雷莫芦单抗是特异性阻断血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)及下游血管生成相关通路的人源化单克隆靶向抗体。是一种抗血管生成的靶向药物。

　　在2014年被FDA基于两项关键性临床试验批准成为第一个化疗后进展晚期胃癌患者的治疗药物。

　　2018年美国ASCOGI大会上发表了RAINFALL试验结果显示：雷莫芦单抗(ramucirumab)联合化疗作为晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的一线用药，可显着患者改善无进展生存期。

　　虽然雷莫芦单抗一线治疗胃癌的研究目前未取得令人满意的结果，但是二线治疗疗效明确，与曲妥珠单抗有严格的分子标记物表达的筛选相比，雷莫芦单抗适用人群更广。关于其在一线胃癌中的应用有待进一步研究。

　　使用方法：使用于胃癌二线，单药或联合紫杉醇均可。

　　目前尚未在国内上市，临床研究正在进行中。

　　4. 纳武单抗(Nivolorumab，Opdivo)和派姆单抗(pembrolizumab，Keytruda)：是目前最火的免疫治疗，针对PD-1靶点。目前尚未在国内上市，临床研究正在进行中。

　　Ⅱ期临床试验KEYNOTE-059显示，PD-1抑制剂--派姆单抗二线治疗晚期胃癌的客观缓解率为11.6%，中位缓解持续时间为8.4个月。而在PD-L1阳性亚组中，客观缓解率达15.5%，总的中位缓解持续时间16.3个月。

　　另一种PD-1抑制剂——纳武单抗，作为三线治疗的Ⅲ期临床试验ATTRACTION-2也获得成功，超过40%的肿瘤出现缩小、有些消失了，纳武单抗组的总生存时间较安慰剂组明显延长(5.32个月vs 4.14个月)，1年生存率高出1倍(26.2% vs10.9%)，如下图。

　　胃癌的诊断和治疗情况仍然不太乐观，而且胃癌的异质性很强，对化疗药物的敏感性较差，是对个体化治疗要求很高的肿瘤。依据肿瘤的分子标志物选择与其相对应的靶点药物，已经成为肿瘤治疗的重要研究方向。关注患者的肿瘤特征，个化的选择合理的药物，才有可能延长生存期，提高生存的质量。