原发性肝癌如何治疗? 靶向药物治疗肝癌新突破

　　肝癌是中国的常见恶性肿瘤。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，hcc)具有潜在的发病特点，进展迅速。一旦出现症状，往往会发展到肝癌晚期，失去手术机会。肝癌对放化疗不敏感。因此，靶向药物治疗逐渐成为晚期肝癌患者的标准治疗方法。

　　靶向药物与肝癌的斗争是怎样的?

　　靶向药物治疗是近年来肝癌治疗的新突破。靶向治疗是指药物作用于肿瘤基因的一个或多个“靶点”，它可能是一种参与肿瘤细胞增殖的内部蛋白，也可能是促使细胞恶性转化的基因片段。针对这些个靶点，科学家研制出相对应的药物，药物进入体内后会把靶点紧密结合，使其失去活性，导致肿瘤细胞枯萎、死亡。

　　为了对抗肝癌，靶向药物不仅要阻断raf/mek/erk信号转导途径，还要抑制肿瘤细胞的增殖。还能抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)的抑制，切断肿瘤细胞的血氧供应，使肿瘤细胞饿死。

　　研究者经过长期的努力，现有多种靶向药物可用于临床治疗原发性肝癌。但国内至今应用较广的有4种。

　　(1)索拉非尼(多吉美)

　　索拉非尼是世界上第一个用于治疗肝癌的多靶点、多激酶抑制剂。它不仅能直接抑制肿瘤的生长，而且能阻断新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。是治疗晚期肝癌的一线药物。

　　不过，随着应用人群数量增加，索拉非尼效果并不理想，耐药时间较短且副作用较大，平均只能延长肝癌患者2.8个月左右的生存时间，明显不能满足患者的治疗需要。

　　(2)乐伐替尼

　　它也是治疗肝癌的一线靶向药物.它也用于晚期肝癌患者谁还没有得到系统的治疗在过去。它也属于多靶点、多激酶药物，包括VEGFR 1/2/3，PDGFR-α，FGFR 1/2/3/4，试剂盒，RET。左旋替尼和索拉非尼均能抑制血管生成，但其靶点较集中，抑制作用较强，副作用较小。此外，我国是乙型肝炎的大国，肝癌引起的乙型肝炎(HBV)感染占总病例的90%以上。洛伐他尼疗效优于索拉非尼，更适合中国肝癌患者。

　　(3)卡博替尼

　　卡莫替尼是治疗晚期肝癌的二线药物。肝癌患者经solafinib治疗后出现耐药性，可使用卡莫替尼延长生存期。目标包括vegfr1/2/3、tyro3、ros、ufo、tie2、c-met、hgfr、kit、ntrk2、ret。服用卡莫替尼的患者中位生存期约为10.7个月。capotenil治疗晚期肝癌患者的生存期明显延长，死亡风险降低37%。客观有效率约为5%。

　　(4)瑞戈非尼(拜万戈)

　　雷戈非尼是治疗肝癌的二线靶向药物，可用于延长索拉非尼一线治疗失败后肝癌患者的生存时间。药物靶点包括VEGFR1/2/3、PDGFR-1/3、B、C、Kit、RT、FGFR1。作为索拉非尼治疗失败后的选择，有效率远不如一线药物。

　　总之，当前原发性肝癌晚期靶向药物治疗国内仍以索拉菲尼和仑伐替尼为主，如果治疗失败，除了选择二线药物外，更多的倾向于加用单抗的免疫疗法。

　　另外，还有一些效果不错，还未在国内上市的靶向药。

　　(1)纳武利尤单抗(Nivolumab)

　　纳武利尤单抗在中国大陆目前获批的适应症为肺癌，肝癌还未获批。

　　checkmate 040是一项里程碑式的研究，为晚期肝癌的免疫治疗打开了大门。检查伴侣040是PD-1抑制剂纳瓦利木单抗，用于晚期肝细胞癌(HCC)的I/II期递增和延长临床试验。该组中有262例患者(剂量递增期48例患者和剂量膨胀期214例患者)。

　　纳乌留单抗治疗晚期肝癌的远期生存率、肿瘤缓解率和缓解时间均优于对照组。基于checkman040研究的结果，在2017年9月，纳瓦利木单抗成为FDA批准的用于晚期HCC治疗的首个免疫调节药物，为既往接受Solafinib治疗的HCC患者提供了新的治疗方案。为肝癌二线治疗适应证。

　　(2)帕博利珠单抗

　　帕博利珠单抗在中国大陆目前获批的适应症为黑色素瘤和肺癌，肝癌还未获批。

　　加州大学洛杉矶分校的理查德芬恩教授研究了肝癌领域的keynote-240。在这项III期研究中，用于晚期肝细胞癌(HCC)二线治疗的pabolizumab显示出与II期Keynote-224研究相似的结果。进一步验证了巴宝列单抗的有效性。

　　2018年，美国食品和药物管理局也批准了新的免疫治疗药物paudizumab和Navulliumab用于肝癌的二线治疗，这为肝癌的治疗带来了新的希望。

　　(3)雷莫芦单抗

　　雷莫单抗是一种非常独特的药物，它不同于小分子tki药物，主要是特异性阻断血管生长因子受体ii(vegfr-ii)。VEGFRII是其唯一的目标。与安慰剂相比，拉莫单抗治疗失败后可提高高AFP水平(≥400ng/mL)肝癌患者的总体生存率。

　　结果表明，与对照组相比，雷莫单抗能明显改善肝癌患者的os。中位os为8.5个月，安慰剂组为7.3个月。同时，Ramolumab也显著增加了患者的PFS中位数(2.8个月比1.6个月)。为肝癌的二线治疗药物。

　　据麻省国际医学顾问称，在欧美等发达国家，约50%的癌症患者在确诊癌症后能存活10年以上。

　　目前，美国大部分患者是癌症患者，在癌症患者中，肝癌患者占很大比例。“肝癌=死亡”的思想已经深深扎根于中国人的头脑中。演员傅彪德的肝癌之死并不是很遥远的记忆。但现在是时候改变我们的癌症意识了。

　　在经济条件允许的情况下，去美国就医是个不错的选择。

　　毕竟，美国拥有世界上最先进的质子束疗法，并且对局部不可切除的肝细胞癌具有优异的结果。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，hcc)通过大剂量放射治疗可以长期存活。此外，治疗的耐受性也非常好。

　　综上所述，肝细胞癌是一种可治疗的疾病，它可以与其他可能导致死亡风险的疾病共存。