非小细胞肺癌的分类，肺腺癌靶向药物的选择?

　　非小细胞肺癌(NSCLC)分为:腺癌、鳞癌、腺鳞癌、大细胞癌、和肉瘤样癌。非小细胞肺癌比较常见的包括有腺癌鳞癌以及腺鳞癌等不同的病理类型。大家都知道非小细胞肺癌有很多靶向药治疗。今天我们重点介绍下非小细胞肺腺癌的基因突变类型及靶向药的选择。

　　肺腺癌:

　　1.结节≤3cm，已切除病灶，判断肿瘤浸润情况是很重要的。

　　2.浸润性癌：具有腺样分化的恶性上皮性肿瘤，其也产生粘蛋白或表达肺细胞标记物。肺泡，乳突，微癌，鳞状或实性生长模式。其中约5%为综合组织亚型，并根据其主要模型进行分类。对于浸润性腺癌，该成分至少出现在一个结节中。且最大径>5mm。

　　3.侵袭性腺癌变：黏液性、胶体性、胎儿性和肠道性腺瘤。

　　肺腺癌的基因突变类型及如何选择靶向药?

　　肺腺癌主要见于外周型。这些突变包括efgr、alk、her2、met、pik3ca、kras、ros1等。

　　EFGR突变

　　在亚洲人群中，EGFR基因的突变概率约为40%，是最常见的突变。突变位点为外显子19缺失突变，外显子21的L858R突变和外显子20突变，其中外显子19缺失突变为45%，外显子21L858R突变为40-45%。目前，EGFR突变的靶向药物已经发展到第三代。

　　1.1 第一代TKI抑制靶向药

　　吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼

　　厄洛替尼的生存效益优于吉非替尼。中位os和疾病控制率分别为65.8%和58.9%，10.7个月和9.6个月。厄洛替尼的副作用大于吉非替尼。因此，如果不是脑转移，建议使用吉非替尼。非小细胞肺癌脑转移患者血脑屏障透光率高，血浆暴露浓度高，血脑屏障通透性高于吉非替尼，因此埃洛替尼在脑脊液中浓度最高，并以颅内转移为主。因此，厄洛替尼是脑转移患者的首选药物。尽管etinib的结构相似，但需要每天三次服用，峰和谷浓度大幅波动。Erlotinib每天只需要一次。厄洛替尼的半衰期、治疗浓度和生物利用度最好。厄洛替尼的缺陷是相对较大的副作用。

　　1.2 第二代TKI抑制靶向药

　　阿法替尼(2992)

　　阿法替尼是EGFR突变中HER2突变的罕见突变，对T790M突变也有一定的影响。它也是一种EGFR阳性转移性非小细胞肺癌的靶向TKI抑制靶向药物。目前印度Cabunn有一个复制版本的Caprane工厂，效果仍然不错。

　　1.3第三代TKI抑制剂靶向药物

　　奥希替尼(AZD9291)

　　Oshitinib的上市可以说是非常出色的。奥什替尼是2017年最耀眼的明星药物，因为服用奥西替尼的患者平均无进展生存时间(所谓无疾病渐进生存时间通常被定义为患者的治疗，随机选择一定的时间直到肿瘤复发或因多种原因死亡)，患者的总生存时间。10.1个月，我们可以看到奥西替尼的效果有多好，但是由于原药物价格昂贵，市场上还有一种通用的奥西替尼药物(参照相同剂量、安全、效果、质量、效果、适应症和药物名称作为原药物)。)，主要在印度的Caprane Oshitini和孟加拉国的INCEPTA Ohiteni，它们比原药便宜得多。

　　2.alk阳性非小细胞肺癌

　　ALK是2007年发现的一种间变性淋巴瘤激酶(Ana塑料Lymphoma kinase，ALK)，在肺癌患者中，由于细胞染色体的倒置，导致了腺泡微管相关蛋白4(EML 4)基因和ALK基因的重排，从而导致肺癌的扩增和发展。肺癌eml4-alk基因重排(又称alk阳性)是近年才发现的。主要发生于非小细胞肺癌(nsclc)，约占肺癌总数的3-5%。尽管ALK阳性肺癌只占总人口的一小部分，但中国每年的ALK阳性肺癌发病率至少为3万/4万。研究表明，alk阳性的非小细胞肺癌患者的平均年龄约为52岁，他们在肺癌中已经很年轻。无EGFR突变和非吸烟肺癌患者ALK发生率为25%，低于30%。我国野生型肺癌中alk阳性率在egfr和kras中为30%～42%。

　　2.1 克唑替尼

　　氯唑替尼(Clozotinib)是辉瑞公司(Pfizer)开发的一种具有竞争性的ATP多靶点蛋白激酶抑制剂。alk阳性非小细胞患者的表现十分突出。克洛佐替尼是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)最迅速发展的靶向药物之一。2011年在美国股市上市。发明家崔景荣博士是一位科学家，他为自己是一名华裔美国人感到自豪，他通过科佐丁尼获得了第38届国家发明家奖。对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者，一线氯唑替尼治疗比基础化疗有更长的无进展生存期(从随机进展到首次发病或死于任何原因)。)，因此，克洛佐替尼被确定为ALK阳性非小细胞肺癌患者首选一线药物，而氯唑替尼的二线治疗优于化疗，是化疗的理想选择，因此，如果在一线治疗时不使用氯唑替尼，建议对ALK阳性的非小细胞肺癌使用氯氮替尼作为第二线或后续治疗。凯托里尼在印度卡布宁的卡普兰工厂有一个复制版本的印度，而且效果很好。

　　也有阿莱克萨、阿莱克替尼、赛瑞替尼、布里加廷、恩萨蒂尼和三代靶向药物劳拉蒂尼(3922)，这些药物并不常见或正在开发中。

　　3. HER2 突变

　　HER2基因扩增和HER2基因突变是两种不同类型的突变，很少同时存在。her2突变在非小细胞肺癌中很少见，几乎所有突变都发生在外显子20中。HER2基因扩增更属于吸烟的男性患者群体，而HER2基因突变更可能发生在非吸烟女性患者人群中。研究还表明，her2基因扩增是egfr靶代获得性耐药机制之一。her2扩增被认为是egfr耐药的机制之一。抗性机制不同于t790m突变。her2基因突变不仅发生在肺癌中，而且也发生在许多恶性肿瘤中。这是一种罕见的突变。

　　如上所述，对于HER2突变，阿法替尼是HER2突变的靶向药物。

　　4. KRAS突变

　　kras突变在肺腺癌中的突变率最高，但不幸的是，由于该部位药物开发困难，目前尚无有效的靶向药物。

　　如果身体允许，建议对放疗和化疗进行治疗。我们也可以尝试非常流行的免疫疗法pd-1单克隆抗体。

　　最后，值得一提的是一种名为Carboritinib(XL184)的靶向药物，它是非小细胞肺癌靶向药物的“世界之王”，所有这些药物都是184，卡博蒂尼的目标可以说是非常大的，并且达到了184的目标，VEGFR 1/2/3，ROS 1，RET，Axl，NTRK，KIT。一般靶向药物是1-3个靶点，它可以有多达9个。正是由于大量的靶点，这种药物才被掩埋，导致机制不明确。但也有临床表现，对于ret和egfr野生型有非常显著的疗效。

　　Cabotinib没有计划在中国上市，根据过去的经验，因为Cabotinib目前没有临床试验，很难预测该国上市时间将远远超出预期。

　　卡波替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂。通过抑制多种肿瘤相关激酶受体，抑制肿瘤生长，控制肿瘤血管生成。

　　卡博替尼研发机构

　　Exelialis是一家以加利福尼亚为基础的制药公司，致力于基因组学和Cabotinib的研发。卡博蒂尼自2004年和12年前开始研发以来，已上市8年，耗资高达20亿美元，但截至去年，其销售额仅为3.5亿美元。由此可见，卡莫替尼作为一种昂贵的药物，是昂贵和合理的.

　　对其他药物产生耐药性，治疗效果不理想，对卡博替尼有需求的患者可以考虑前去美国治疗，麻省医疗国际可以帮助联系美国排名前十的医院专家，美国专家团队详细检查之后会制定适用于患者的个性化治疗方案，去美国治疗可以享受到国内未上市的最新药物。

　　以上是一些肺腺癌靶向药物的常识。如果病人想要选择，他必须先做基因检测，然后根据医生的意见选择药物。