精准医疗：靶向药物一览——甲状腺癌篇

甲状腺癌是人体内分泌系统常见的恶性肿瘤，且发病率逐年上升。据资料显示，大多数甲状腺癌患者在接受手术治疗、术后TSH抑制治疗以及放射性碘治疗后预后良好，但局部进展或转移的患者对放射性碘治疗无效。而靶向药物的出现对于治疗晚期分化型甲状腺癌起到了积极作用。

靶向药药理机制

随着对甲状腺癌发病机制的逐步了解，针对酪氨酸激酶及其下游受体抑制剂的靶向药物诞生。MAPK通路的异常激活存在于包含甲状腺癌在内的许多恶性肿瘤，而且影响到肿瘤的进展和侵蚀性。

丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。研究证实，MAPKs信号转导通路存在于大多数细胞内，包括RET/PTC RTK，然后激活其下游激酶RAS-RAF（rapidly acceleratedfibrosarcoma）-MEK（mitogen extracellular kinase）-ERK（extracellular signal-regulated kinase）形成级联反应。终促进ERK核转录，该传导通路参与细胞的增值、分化和存活，该传导通路的持续激活将导致肿瘤的发生。

甲状腺乳头状癌（PTC）和甲状腺髓样癌（FTC）包含了几个常见致使MAPK激活的常见突变位点，常见的是RET基因突变，另一个是BRAF基因的V600E位点突变，约47.8%的甲状腺乳头状癌患者可检测到BRAF基因突变，被认为与甲状腺外侵犯、淋巴结转移、肿瘤复发、摄碘降低和死亡率上升有关。索拉非尼是一种多酶抑制剂，可与BRAF激酶结合，使之失活，从而阻断MAPKs信号转导通路，抑制肿瘤细胞DNA合成，从而抑制肿瘤细胞增殖；另一方面抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR），抑制肿瘤血管生成，从而间接抑制肿瘤生长。

甲状腺癌的病因

1.碘与甲状腺癌 碘是人体必需的微量元素，碘缺乏导致甲状腺激素合成减少，促甲状腺激素（TSH）水平增高，刺激甲状腺滤泡增生肥大，发生甲状腺肿大，出现甲状腺激素，使甲状腺癌发病率增加，目前意见尚不一致。而高碘饮食可能增加甲状腺乳头状癌的发生率。

2.放射线与甲状腺癌 用X线照射实验鼠的甲状腺，能促使动物发生甲状腺癌，细胞核变形，甲状腺素的合成大为减少，导致癌变；另一方面使甲状腺破坏而不能产生内分泌素，由此引起的TSH大量分泌也能促发甲状腺细胞癌变。

3.促甲状腺激素慢性刺激与甲状腺癌 甲状腺滤泡高度分化，有聚碘和合成甲状腺球蛋白的功能，TSH还通过cAMP介导的信号传导途径调节甲状腺滤泡细胞的生长，可能发生甲状腺癌，血清TSH水平增高，诱导出结节性甲状腺肿，给予诱变剂和TSH刺激后可诱导出甲状腺滤泡状癌，而且临床研究表明，TSH抑制治疗在分化型甲状腺癌手术后的治疗过程中发挥重要的作用，但TSH刺激是否是甲状腺癌发生的致病因素仍有待证实。

4.性激素的作用与甲状腺癌 由于在分化良好甲状腺癌患者中，女性明显多于男性，因而性激素与甲状腺癌的关系受到重视，临床上比较分化良好的甲状腺癌的肿瘤大小时发现，通常青年人的肿瘤较成人大，青年人发生甲状腺癌的颈淋巴结转移或远处转移也比成人早，但预后却好于成人。10岁后女性的发生率明显增加，有可能雌激素分泌增加与青年人甲状腺癌的发生有关，故有人研究甲状腺癌组织中性激素受体，并发现甲状腺组织中存在性激素受体：雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR），而且甲状腺癌组织中ER，但性激素对甲状腺癌的影响至今尚无定论。

5.生甲状腺肿物质与甲状腺癌 动物实验证实，长时间服用生甲状腺肿物质可诱导出甲状腺癌，也可阻碍甲状腺激素的合成，使TSH分泌增多，刺激甲状腺滤泡增生，可能产生甲状腺的新生物，并伴有甲状腺的弥漫性肿大，而引起甲状腺肿瘤。

6.其他甲状腺疾病与甲状腺癌

（1）结节性甲状腺肿结节性甲状腺肿中发生甲状腺癌一向受到重视，是甲状腺癌发病相关的危险因素，甲状腺癌在结节性甲状腺肿中的发生率可高达4%～17%，但结节性甲状腺肿与甲状腺癌的相互关系也一向存在争议，从良性结节向分化良好癌进展的关系不清。

（2）甲状腺增生甲状腺增生与甲状腺癌的关系尚不明确，有报道发现先天性增生性甲状腺肿长期得不到适当的治疗，终发生甲状腺癌，因而及时发现先天性增生性甲状腺肿，并予甲状腺激素替代治疗，消除TSH的长期刺激非常重要。

（3）甲状腺腺瘤多数人认为甲状腺癌的发生与单发性甲状腺腺瘤，如果甲状腺癌继发于甲状腺腺瘤，甲状腺癌的类型应该以滤泡状癌为主，但事实是甲状腺乳头状癌占绝大多数，甲状腺滤泡状癌的患者常有以前存在腺瘤的历史，但要证实两者的关系却相当困难，即使采用组织学观察也难以证实它们之间的关系。

（4）慢性淋巴细胞性甲状腺炎近年来，在HT中发现甲状腺癌的报告越来越多，发生率4.3%～24%，差异较大，而且由于HT多不需要手术治疗，实际的发病情况较难于估计，HT与甲状腺癌可以是两种无关联的疾病而同时共存于甲状腺的腺体中，另一方面，局灶性的HT也可能是机体对甲状腺癌的免疫反应，可能HT导致甲状腺滤泡细胞破坏，甲状腺功能减退，甲状腺激素分泌减少，反馈性引起TSH增高，TSH持续刺激甲状腺滤泡细胞，甲状腺滤泡细胞过度增生而癌变；也可能TSH作为促进因素，在甲状腺致癌基因过度表达的同时发生癌变；还有人认为HT与甲状腺癌有着共同的自身免疫异常的背景。

（5）甲状腺功能亢进症由于甲亢患者的血清TSH呈低水平，既往认为在甲亢患者中不发生甲状腺癌，或甲状腺癌的发病率在甲亢患者和普通人群中（0.6%～1.6%）一致，甲状腺癌发生率为2.5%～9.6%，而在甲状腺癌中，甲亢的发生率可达3.3%～19%，而手术治疗的甲亢患者或是因甲状腺较大，或是因为已存在甲状腺结节，故实际的发病率不清楚，且大多数采用药物治疗，因此应重视甲亢合并甲状腺癌的临床情况，更应警惕甲状腺癌的存在。

7.家族因素与甲状腺癌 甲状腺癌较少作为立的家族性综合征，但可作为家族性综合征或遗传性疾病的一部分，少数家族有患多灶性分化良好的甲状腺癌的倾向，甲状腺癌与家族性结肠息肉病（如Gardner综合征），包括结肠腺瘤性息肉合并软组织，以纤维瘤病为多，合并纤维肉瘤，是常染色体显性遗传病，由位于染色体5q21～q22的APC基因突变所致，后者是参与细胞增殖调控的信号蛋白，在TSH刺激下，少数人可发生癌变，甲状腺癌。

甲状腺癌的分类

1.乳头状癌：属低度恶性，多见于40 岁以下的女性，患者多无明显不适，且肿瘤生长缓慢，易误以为良性，肿瘤多单发，质地呈软胶性硬度或较硬，不规则，边界不清，活动度一般尚可。大的肿瘤往往伴有囊变，可见到囊壁有葡萄样结节，突入囊腔，穿刺可吸出浅棕黄色液体。肿瘤一般无包膜，晚期可累及气管软骨或周围软组织，而使肿瘤固定或出现声间嘶哑、呼吸困难、咯血、吞咽不适等，以颈淋巴结转移为主，且发生较早，也可经血道转移至肺脊柱等。这是甲状腺癌的分型之一。

2.滤泡状癌：属中度恶性，可多见于40~60 岁中老年妇女，病程较长，生长缓慢，多为单发，肿瘤边界清楚，有包膜感，实性硬韧和甲状腺肿瘤很相似，但癌细胞常侵入包膜外的腺体组织和血管中，所以包膜完整与否是区别于滤泡状瘤和腺癌的一个重要的根据，另外滤泡较少发生淋巴结转移，而多血行转移至肺和骨骼。

3.未分化状癌：临床少见，好发于男性老人，是一种高度的恶性的癌肿，病程短，发展快，主要表现为颈前区肿块，质硬固定，边界不清，常伴有肿大淋巴结，血道转移亦较常见，具有转移快，死亡率高的特点。

4.髓样癌：是一种中度恶性的肿瘤，可发生于任何年龄，男女发病无明显差异，有家族倾向性。颈前肿物发展较慢，病程较长，肿块无包膜，大小不一多为单发，质地较硬约30% 的患者有慢性腹泻史，并伴有面部潮红等类癌综合症，癌块切除后，腹泻史即消失，颈淋巴转移多见，且转移较早，也可血行转移至肺、肝和骨骼，髓江西患者血清降钙素浓度可比正常人高出4倍以上。

甲状腺癌靶向药

出国看病机构美域健康专家提醒，目前在中国上市的甲状腺癌靶向药只有索拉菲尼一种，而 部分患者在索拉非尼治疗过程中会发生比较严重的不良反应，对于这部分患者，如果想尝试其他靶向药物，那不妨在身体经济允许的情况下出国就医。